Asociación Mexicana de Micología Médica A.C.

COCCIDIOIDOMICOSIS

Fiebre del Valle, Reumatismo del desierto, Fiebre del Valle de San Joaquín

Castañón-Olivares LR1*, Bazán-Mora E1, Sánchez-Paredes E1, Palma G2, Vera-Cabrera L3

1Facultad de Medicina. Universidad Nacional Autónoma de México. Ciudad de México, México, 2Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias SS. Ciudad de México, México, 3Laboratorio Interdisciplinario de Investigación Dermatológica, Servicio de Dermatología, Hospital Universitario, Monterrey, N.L., México.

lrcastao@unam.mx

Agente Etiológico

Morfología. Coccidioides immitis y C. posadasii son los agentes etiológicos de la coccidioidomicosis. Estos hongos tienen un ciclo de vida incompleto, pues su reproducción sexual es desconocida, pero su ciclo asexual incluye dimorfismo1-4: una morfología micelial (trozos de hifas o artroconidios, partículas infectantes obtenidas de la naturaleza) y una forma de esférula/endosporas (morfología parásita y causante de los signos y síntomas)(Fig.1).

Los estudios de patogenia en ratones: mencionan que después de las 24 h de haber sido inhalados los artroconidios, se inicia la conversión a esférulas. De las 24 h hasta 132 h posteriores, las esférulas continúan creciendo, la pared se invagina para formar y desarrollar endosporas, las cuales madurarán y rompiendo la esférula se liberarán. Cada endospora es una esférula potencial y de esta forma se repite el ciclo en el huésped1,5-6.

Hábitat. Con poca frecuencia se ha aislado a Coccidioides sp. o identificado su ADN, a partir de suelos de regiones de los estados de California, Arizona, Utah y Washington en Estados Unidos Americanos (EUA), del estado de Baja California y Sonora en Estados Unidos Mexicanos (EUM) y de regiones en Brasil y Argentina2,4,7,9. Se hipotetiza que, en la naturaleza, Coccidioides spp. crece en suelos primordialmente arenosos y alcalinos de hábitats con clima Seco Köppen, tipo B (árido cálido y frío, semiárido cálido y estepario) y que el viento u otro tipo de movimiento mecánico, promueve la liberación de los conidios en el aire, de ahí que la mayoría de las infecciones comienzan en las vías respiratorias. Las condiciones meteorológicas y del clima afectan el hábitat de Coccidioides ya que se cree que el hongo crece en el suelo después de que ha llovido abundantemente y que luego se dispersa con mayor facilidad por el aire cuando el ambiente está seco, cálido y árido.

Los escasos aislamientos de la naturaleza, apuntan a que Coccidioides spp. no está distribuido homogéneamente en esas áreas e inclusive, podría estar fuera de ellas1,3-5.  Debido al fracaso del aislamiento del hongo a partir de suelo y aire, se ha propuesto que Coccidioides spp. no es un saprobio, sino más bien un hongo adaptado a la vida parasitaria y podría ser clasificado más como un endozoo y no un saprobio1.

Filogenia. Los datos genotípicos indican que C. immitis se divide en dos subpoblaciones (del centro y sur de California) y C. posadasii se divide en 3 subpoblaciones (de Arizona, México y Texas/América del Sur), aparentemente cada subpoblación tiene un flujo genético limitado4.

 

Relación Huésped-Parásito.

Los artroconidios inhalados se enfrentan a barreras físicas y químicas:  el continuo movimiento de las células ciliadas, presencia de moco producido por las células caliciformes o el paso por los estrechos espacios entre las células en maza, en la zona de conducción (de la oronasofaringe a los bronquiolos terminales); los neumocitos epiteliales (tipo I y II) junto con macrófagos (neumocitos III), en la zona respiratoria (bronquiolos respiratorios y conductos/sacos alveolares)5-6.

Factores químicos como el sistema del complemento y moléculas antimicrobianas como lisozima, lactoferrina, inhibidores de proteasas, defensinas, catelicidinas y radicales de oxígeno, son elementos que también tratan de impedir la instalación de Coccidioides spp en los tejidos del huésped5-6.

Por parte de Coccidioides spp., los factores que contribuyen a su inhalación, adhesión, invasión y sobrevivencia en el huésped mamífero, se han relacionado con: participación de grupos sulfhidrilo y disulfato, receptores hormonales, proteinasas intra-extracelulares, tamaño de la esférula y alta multiplicidad de endosporas6.

Se ha observado que existen diferencia de sensibilidad en varias cepas de ratones, siendo los DBA/2 más resistentes a la infección por C. immits que aquellos de origen C57BL/6. Esta propiedad biológica parece depender de diferencias en los Receptores de Reconocimiento de Patrones que usan los macrófagos para identificar el hongo; Los ratones DBA/2 expresan la molécula completa de Dectina-1, mientras que los que los ratones sensibles tienen mutaciones en esta molécula, lo que disminuye su respuesta innata a este microorganismo.

 

Epidemiología

Fuentes de infección. La forma más común en que una persona puede contraer coccidioidomicosis, es al inhalar las esporas de Coccidioides suspendidas en el aire. En casos raros, se puede contraer: de un trasplante de órgano, si el donante tenía coccidioidomicosis; la inhalación de esporas provenientes de una lesión infectada con Coccidioides en donde se han desarrollado formas hifales y el contacto con objetos que estén contaminados con Coccidioides5.

Frecuencia, edad, sexo y distribución geográfica. En 2017, en EUA el Center for Diseases Control, notificó 14,364 casos humanos de coccidioidomicosis, la mayoría de ellos personas con más de 50 años de edad y provenientes de los estados de Arizona o California. En áreas endémicas como Tucson y Fénix, se estima que la coccidioidomicosis causa entre el 15-30% de los casos de neumonía extrahospitalarios3,5.

En los Estados Unidos Mexicanos, en 2019 los Cubos Dinámicos de la Secretaría de Salud (http://www.dgis.salud.gob.mx/contenidos/basesdedatos/BDCubos_gobm

x.html), registraron para ese año, un total de 60 casos de coccidioidomicosis, 27 eran menores de 10 años, 10 pacientes femeninos, 50 masculinos, 37 pacientes fueron diagnosticados en Sonora, 6 en Baja California y los 17 restantes, provenientes de otros estados; para ese año se contabilizaron 20 defunciones por coccidioidomicosis.

En Brasil, se han reportado 136 casos de coccidioidomicosis en el periodo 1978-2021, todos ellos provenientes de la región noreste del país cuyo clima es semiárido, todos los pacientes fueron masculinos y su edad varió entre 11-82 años, con predominio entre 25-45 años y fueron diagnosticados entre septiembre-enero. La mayoría de esos pacientes estuvieron relacionados con actividades de caza de armadillo al menos dos semanas previas a la aparición de signos y síntomas7.

En 2010, Canteros y cols. publicaron que durante el periodo 1892-2009 en Argentina, se obtuvo un total de 128 pacientes con diagnóstico confirmado de coccidioidomicosis8.

De países centroamericanos y sudamericanos distintos a Argentina y Brasil, no tienen publicados datos de frecuencia posteriores al año 20002.

En todos los países, la cantidad de casos podría ser una subestimación del número real porque es probable que ocurran más casos que no son diagnosticados correctamente, debido a no se hacen pruebas de identificación de coccidioidomicosis a muchos pacientes9, además a excepción de los EUA, en el resto de los paises, la coccidioidomicosis no es considerada como de notificación obligatoria por nuestros sistemas de salud2,9.

Raza y estados hormonales. La infección primaria pulmonar no tiene predilección por raza y estados hormonales, pero la coccidioidomicosis diseminada se ha identificado con mayor frecuencia en personas de etnia africana y filipina y en mujeres embarazadas9.

Datos ambientales. Los casos humanos y/o veterinarios de enfermedad provienen de lugares con clima seco; sin embargo, aún en las regiones con casos clínicos de coccidioidomicosis y/o personas intradermorreactantes positivos a coccidioidina, no se ha podido aislar al hongo. En EUA, se ha mostrado que las condiciones meteorológicas cálidas y áridas, posterior a las lluvias, se correlacionan con un aumento en la cantidad de casos de coccidioidomicosis en Arizona1,3,5.

Datos veterinarios. Los perros constituyen la mayoría de los casos animales de coccidioidomicosis. Los signos más comunes de la coccidioidomicosis pulmonar primaria son tos, fiebre, pérdida de peso, falta de apetito y energía. A medida que avanza la infección, los perros pueden desarrollar neumonía e invasión a los huesos. Se estima que hay 1 caso de gato por cada 50 de perro. En los gatos, las lesiones cutáneas que no cicatrizan son el signo más común de la coccidioidomicosis, las lesiones suelen ser abscesos, linfoadenopatías o dermatitis, que pueden ocurrir en casi cualquier sitio del cuerpo. Los signos en los gatos pueden ser pérdida de peso, falta de apetito y actividad, fiebre, respiración rápida o difícil, tos, cojera y cambios de comportamiento3,5,10.

Además de perros y gatos, la mayoría de los mamíferos, aunque no se enferman pueden ser infectados por el hongo, como pasa con las vacas y otros animales rumiantes. Los animales en los cuales se ha diagnosticado coccidioidomicosis son: vacas, caballos, llamas, alpacas, primates, canguros, tigres, osos, tejones, mofeta, puma, jabalí, nutrias. En todos ellos, las estrategias de diagnóstico son similares a las de los humanos y se han utilizado los mismos antifúngicos para el tratamiento10.

 

Clínica de la coccidioidomicosis humana

Signos, síntomas y cuadros clínicos. Coccidioides ocasiona infección cuando es inhalado por un huésped humano. Las manifestaciones clínicas de la coccidioidomicosis son altamente variables. Ha sido calculado que el 60% de los pacientes, presentan una infección asintomática, identificada solo por pruebas serológicas o cutáneas. Las personas con un sistema inmunológico débil presentan un mayor riesgo de enfermedad1-5.

Los síntomas de la coccidioidomicosis pulmonar aparecen de 1 a 3 semanas después de la exposición al agente. En pacientes con sintomatología, la etapa inicial suele ser moderada y con pocos síntomas, que se parecen a los de una gripe e incluyen fiebre, tos, escalofríos y dolor en el pecho. Si Coccidioides no es limitado por el sistema inmune, la presencia de signos y síntomas pueden ser indistinguibles de una neumonía común bacteriana: fiebre, dolor torácico, tos, disnea, anorexia, cefalea, faringitis, escalofríos, artralgia, mialgia, fatiga, conjuntivitis, urticaria y hemoptisis. Algunos pacientes pueden presentar eritema nodoso o multiforme (hipersensibilidad tipo III), considerado como buen pronóstico1-5.

Las imágenes radiográficas incluyen infiltrados pulmonares, consolidación segmentaria o lobular, nódulos con o sin adenopatía, cavidades crónicas y derrame pleural(Figs.2y3). La remisión espontánea, ha sido comunmente reportada. La enfermedad crónica es asumida cuando los síntomas duran más de seis semanas.

La enfermedad extrapulmonar se desarrolla en menos del 5% de pacientes inmunocompetentes, pero en individuos con inmunosupresión, la tasa de diseminación es alta. La piel está muy frecuentemente relacionada con la propagación de la enfermedad(Figs.4y5), pero la invasión a sistema nervioso central, es de las formas clínicas más severas y con altas tasas de mortalidad; no hay que olvidar, que la coccidioidomicosis diseminada, puede involucrar cualquier tipo de órgano o tejido y cuando no se diagnostica y trata correctamente, puede ser mortal1-5. Un diagnóstico precoz y preciso es esencial para un manejo adecuado del paciente

Diagnóstico Micológico. La historia clínica del paciente aunado con los análisis de laboratorio microbiológico, cobran una gran importancia en el diagnóstico correcto del paciente. El estudio de laboratorio micológico, en las muestras patológicas del paciente incluye: examen directo en fresco o frotis, para observar las esférulas/endosporas y ocasionalmente estructuras hifales(Fig.6), cultivo en agar selección de hongos, para desarrollar el crecimiento micelial y observar la formación de artroconidios(Fig.7) y pruebas serológicas en búsqueda de anticuerpos anti-Coccidioides (identificación IgM, con precipitación en tubo capilar y para identificación de IgG, técnicas como Doble Inmunodifusión y ELISA) o en búsqueda de antígeno (ELISA)1-5.

Obtener un diagnóstico por cultivo de hongos o histopatología, aunque categórico, puede ser laborioso, invasivo y costoso, por lo que definitivamente, las pruebas serológicas son el pilar del diagnóstico. Actualmente, se han desarrollado los ensayos de flujo lateral (LFA), que son pruebas prometedoras en cuanto a fáciles de usar y mejorar el tiempo de diagnóstico1-5.

Otra prueba es la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real, que tiene la ventaja de un tiempo de respuesta de 4 horas y una alta sensibilidad y especificidad para las muestras de líquido obtenido por cepillado o lavado broncoalveolar. La desventaja más notable del uso de la PCR es una menor sensibilidad y especificidad en muestras NO broncoalveolares3,5.

Tratamiento. Los casos leves suelen resolverse sin necesidad de tratamientos. El uso de antimicóticos es indicado para reducir la intensidad de los síntomas y/o prevenir que la infección empeore. En general, los antifúngicos se dan a las personas con riesgo alto de coccidioidomicosis extrapulmonar1-5.

La anfotericina B, sigue siendo el agente más potente disponible en el tratamiento de la coccidioidomicosis y afortunadamente el desarrollo de productos de anfotericina B asociados a lípidos ha mejorado la tolerabilidad sistémica en el paciente de este antifúngico poliénico. El itraconazol y fluconazol son fármacos eficaces en el tratamiento y los triazoles más nuevos (voriconazol, posaconazol, isovuconazol) proporcionan alternativas adicionales. De manera general, el tratamiento consiste en tomar el antimicótico durante 3 a 6 meses, pero para las personas con infección pulmonar grave o que se ha diseminado a otras partes del cuerpo, el tratamiento puede ser por vía intravenosa y/u oral con duración mayor a 6 meses. En el caso de pacientes con infección a SNC, la persona deberá tomar antimicóticos de por vida1-5.

 

Histopatología

Diferentes cepas de ratones fueron desafiadas por vía intranasal con artroconidios de C. posadasii y se observaron los siguientes eventos: utilizando una tinción inmunohistoquímica, de las 24 a 48 h no se detectaron esférulas. La falta de información in situ sobre los eventos tempranos en las primeras 48 h pudo deberse a que los artroconidios son pequeños, escasos e intracelulares. Aproximadamente a las 72 h, se pudieron visualizar esférulas inmaduras. Alrededor de 72 a 96 h, las esférulas, aunque visibles, provocan sólo una mínima respuesta inflamatoria que consiste principalmente en una capa o dos de macrófagos (monocitos), escasos polimorfonucleares (PMN) y linfocitos ocasionales. Aparentemente, las esférulas de primera generación permanecen intactas3,5-6.

La ruptura de la esférula comienza alrededor de las 96 h y casi se completa a las 120 h, posinfección y una vez que las esférulas se rompen y liberan endosporas, hay una afluencia espectacular de células inflamatorias, los PMN y macrófagos, que rodean a las endosporas, se infiltran rápida y vigorosamente en el tejido, tanto que se producen lesiones de 1 a 2 mm de diámetro. Las endosporas son quimiotácticas para los PMN; sin embargo, los PMN tienen una capacidad limitada para matar endosporas. A las 144 h (día 6), están presentes islas densas de inflamación piogranulomatosa y la primera generación de endosporas comienzan a transformarse en esférulas(Fig. 8). Los PMN (así como los eosinófilos y raramente basófilos) llenan los espacios alveolares donde se han dispersado las endosporas en crecimiento. Se observan infiltrados supurativos tanto en el tejido como en los bronquiolos terminales, provocando en el huésped la sintomatología3,5-6.

Intradermorreacción (IDR)

La IDR se realiza con coccidioidina (fase micelial, filamentosa del hongo) o esferulina (fase de esférula/endospora o parasitaria), se aplica vía intradérmica 0.10 ml y la lectura se realiza a las 48-72 horas, la presencia de induración igual o mayor a 5 mm se considera positiva(Fig.9). El valor de esta prueba es: conocer la frecuencia de personas que han estado en contacto con Coccidioides y evaluar la inmunidad celular adquirida (los intradermorreactantes positivos se implican como inmunocompetentes), ya que se calcula que entre el 15% a 20% de los pacientes con coccidioidomicosis diseminada, la intradermorreacción negativa se traduce en inmunodeficiencia2-3,5-6.

Se ha sugerido que debería dársele un uso más amplio a la IDR, especialmente cuando se hace con esferulina, ya que el resultado de su aplicación, podría ayudar a conocer la respuesta clínica al tratamiento, identificar exposiciones ocupacionales de alto riesgo, así como a aquellas personas que no necesitarían vacunación.

 

Vacuna.

Sobrevivir a la infección por Coccidioides spp. generalmente proporciona protección de por vida; sin embargo, desde hace tiempo, dentro del campo de Salud Pública, el objetivo es el desarrollo de una vacuna que prevenga la enfermedad. Varios antígenos, de Coccidioides spp. han sido caracterizados y su eficiencia protectora como vacunas ha sido evaluada en modelos murinos. La evidencia sugiere que las vacunas multivalentes que contienen 2 o más antígenos son más potentes contra la infección pulmonar. Las vacunas multivalentes pueden estimular un rango más amplio de células T que un solo antígeno y por lo tanto aumentaría el rango de protección en la heterogénea población humana poseedora de varios antígenos de histocompatibilidad3,5-6.

Literatura Consultada

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  2. Laniado-Laborín R, Arathoon EG, Canteros C, Muñiz-Salazar R, Rendón A. 2019. Coccidioidomycosis in Latin America. Med Mycol 57: S46–S55
  3. Stockamp NW, Thompson III GR. 2016. Coccidioidomycosis. Infect Dis Clin North Am 30: 229-246.
  4. Teixeira MM, Barker BM. 2016. Use of population genetics to assess the ecology, evolution, and population structure of Coccidioides. Emerg Infect Dis 22: 1022-1030
  5. Donovan FM, Shubitz L, Powell D, Orbach M, Frelinger J, Galgiani JN. 2020. Early events in coccidioidomycosis. Clin Microbiol Rev 33: 112-119
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  7. Cordeiro R, Moura S, Castelo-Branco D, Rocha MF, Lima-Neto R, Sidrim JJ. 2021. Coccidioidomycosis in Brazil: historical challenges of a neglected disease. J Fungi (Basel) 7: 85 doi: 10.3390/jof7020085.
  8. Canteros CE, Toranzo A, Ibarra-Camou B, David V, Carrizo SG, Santillán-Iturres A, Serrano J, Fernández N, Capecem P, Gorostiaga J, Chacón YA, Tonelli R, Boscaro G, Abiega C, Mendieta S, Fernández C, Fernández A, Vitale R, Santos P, Pizarro Pr, López-Joffre MC, Lee W, Mazza M, Posse G, Tiraboschi IN, Negroni R, Davel G. 2010. La coccidioidomicosis en Argentina, 1892-2009 Rev Argen Microbiol 42: 261-268.
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  10. Arbona N, Butkiewicz CD, Keyes M, Shubitz LF. Clinical features of cats diagnosed with coccidioidomycosis in Arizona, 2004-2018. J Feline Med Surg 22: 129-137.
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