MICETOMA

Pie de Madura, Maduromicosis

 

Lucio Vera Cabrera

Laboratorio Interdisciplinario de Investigación Dermatológica, Servicio de Dermatología, Hospital Universitario, Mty, N.L., México.

luvera_99@yahoo.com

 

Carmen A. Molina Torres

Laboratorio Interdisciplinario de Investigación Dermatológica, Servicio de Dermatología, Hospital Universitario, Mty, N.L., México.

carmelia7@hotmail.com


El micetoma es una enfermedad granulomatosa crónica que afecta piel y tejido subcutáneo, caracterizada pro la triada de tumefacción de la zona afectada, fistulización, y producción de agregados coloniales del agente etiológico (granos o granulos). Puedes ser producida por bacterias actinomicéticas aeróbicas (actinomicetoma) o por hongos (eumicetoma).


Etiología

El micetoma es causado por multiples especies de hongos y bacterias, las cuales se encuentran normalmente como saprófitos en el suelo o en material orgánico en degradación como espinas, astillas, troncos, etc. Mas de 70 microorganismos se han asociado a esta entidad. Nocardia, Streptomyces y Actinomadura son géneros de actinomicetos aeróbicos reportados comúnmente como agentes etiológicos de actinomicetoma. Las especies predominantes son Nocardia brasiliensis, Actinomadura madurae, Actinomadura pelletieri y Streptomyces somaliensis. El micetoma eumicótico es producido por una gran variedad de hongos, y son Madurella mycetomatis, Trematosphaeria grisea, y Medicopsis romeroi las mas aisladas a nivel mundial.

Epidemiología

Dado que los organismos causantes provienen del medio ambiente, los agentes etiológicos aislados dependerán de las zonas geográficas analizadas. La zona endémica de micetoma se encuentra formando un cinturón que incluye de Senegal a Etiopia en Africa, Venezuela y México en America, India, Mauritania, Tailandia, y Yemen en las demas regiones del mundo. Este cinturón esta localizado entre 30˚N y 15˚S. El número más alto de casos se ha reportado en Sudán (10,608), aunque muchos países solo reportan 1 caso. Como es de esperarse, los países tropicales tradicionalmente asociados con el micetoma muestran altos números de casos: Además de Sudan, México con 4,155 e India con 1,116 son los lugares con mayor incidencia. Los países fuera de los trópicos reportan pocos casos, por ejemplo, Nueva Zelanda reporta cero, Sudáfrica 10, y Canadá solo 1. Hay algunos países con muy pocos casos cuyos vecinos tienen muchos casos reportados. Por ejemplo, Guatemala que tiene frontera con México solo reporta 2 casos y Pakistán (frontera con India) solamente 1.

En México en un estudio multicéntrico llevado a cabo en 2012 en los principales centros de diagnóstico micológico del país, se contabilizaron 3,933 casos en los últimos 54 años. El 75.6% correspondió a hombres, 24.4% a mujeres. El 75.72% se presenta en adultos entre 16-50 años. El grupo laboral predominante fueron campesinos (58.41%), seguido de amas de casa (21.79%). Los estados con mayores casuísticas fueron: Jalisco, Morelos, Nuevo León, Guerrero, Veracruz y Michoacán. El actinomicetoma tuvo una frecuencia de 96.52% y el principal agente etiológico fue Nocardia brasiliensis (65.58%). El eumicetoma (3.48%) fue causado principalmente por Madurella grisea  y M. mycetomatis.


Presentación clínica

Esta enfermedad se caracteriza por la triada de inflamación, formación de trayectos fistulosos subyacentes y producción de granos o gránulos. La inflamación es usualmente firme y redondeada, pero puede ser suave y lobulada y raramente quística y es a menudo móvil. La enfermedad evoluciona a múltiples nódulos secundarios que pueden supurar y drenar a través de trayectos fistulosos, que pueden cerrarse transitoriamente después de descargarse durante la fase activa de la enfermedad. Previo a la descarga, las pústulas pueden ser visibles. Las fístulas adyacentes frescas pueden abrir mientras que algunas de las más antiguas pueden sanar completamente. Los trayectos fistulosos están interconectados entre sí con abscesos profundos y con la superficie de la piel.

La descarga es usualmente serosa, serosanguinolenta o purulenta. Durante la fase activa de la enfermedad las fístulas drenan granos que están compuestos de los microorganismos inmersos en un material como cemento, con melanina y otras substancias. Se cree que los granos protegen a los microorganismos contra los mecanismos de defensa del hospedero, antimicrobianos y antifúngicos.

Micetoma de localización pectoral. Servicio de Dermatología, Hospital Universitario, U.A.N.L.
Micetoma de localización podal. Servicio de Dermatología, Hospital Universitario, U.A.N.L.

En el eumicetoma la lesión crece lentamente por un largo período, con márgenes claramente definidos por un borde fibroso  encapsulado, mientras que en el actinomicetoma, la lesión es más inflamatoria, más destructiva, e invade el hueso en un periodo más temprano. Esto es posiblemente, debido a la enorme cantidad de caseinasas, proteasas y peptidasas codificadas en el genoma de los actinomicetos causantes.

Los tendones y los nervios se mantienen respetados hasta muy tarde en el proceso de la enfermedad; esto puede explicar la rareza de los cambios tróficos y neurológicos aún en pacientes con micetomas de larga duración.  La ausencia de cambios tróficos puede explicarse por un adecuado suministro sanguíneo en el área infectada.

En general la infección permanece localizada y los disturbios constitucionales son raros pero cuando ocurren son generalmente debidos a infección bacteriana secundaria de los trayectos fistulosos abiertos e inmunosupresión generalizada.

El micetoma es usualmente indoloro por naturaleza; se ha sugerido que el micetoma produce substancias que tienen una acción anestésica. En las etapas tardías de la enfermedad, el dolor puede llegar a ser insignificante debido al daño en los nervios por la tensa reacción de tejido fibroso, endo-arteritis obliterante o pobre vascularización de los nervios. El dolor en el sitio del micetoma se reporta en 20% de los pacientes y este es producido comúnmente por la infección bacteriana secundaria o transitoriamente cuando una nueva fístula está por abrir hacia la superficie de la piel.

El micetoma puede producir muchas distorsiones, deformidades y discapacidades y es debida a daño estructural que incluye destrucción ósea o periostitis, pérdida de la función y atrofia por desuso de la extremidad afectada.

 

Topografía

A nivel mundial, el sitio mas comúnmente reportado para el micetoma es el pie (79.2%); la mayoría de las lesiones se observan sobre el dorso, y el pie izquierdo está afectado mas a menudo. Las manos ocupan el segundo sitio más común (6.6%), siendo la mano derecha la más afectada. En áreas endémicas otras partes del cuerpo pueden estar involucradas, aunque menos frecuentemente y estas incluyen la rodilla, brazos, piernas, cabeza y cuello, muslo y perineo. Los sitios más raros para eumicetomas son el dorso y la pared abdominal, huesos faciales, mandíbula, senos paranasales, párpados, vulva, órbita y escroto. En nuestro país se ha reportado que las extremidades inferiores (60.29%) y el tronco (19.76%) son las regiones corporales más afectadas son esto ultimo por la costumbre en las regiones rurales de cargar leña, troncos o biznagas.

 

Patogénesis

Aunque se desconocen los factores de virulencia específicos de cada agente etiologico, uno de ellos muy importante es la formación de un fuerte cemento que protege a los microorganismos de la respuesta inmune del huésped, particularmente de la digestión por fagocitos. La producción de melanina o pigmentos oscuros por los eumicetos se ha visto que también son importantes como factores patogénicos. Los generos Actinomadura y Nocardia son organismos  que tradicionalmente se han observado que producen metabolitos con diversas propiedades biológicas, tales como antibióticos o citostáticos, yes posible que produzcan substancias  que pudieran modular la respuesta inmune y permitir el establecimiento de las infecciones. Esto idea es fortalecida por la presencia en sus genomas de numerosos genes para NRPS (non ribosomal petide synthases) y PKS (poliketide synthases), enzimas involucrada en la síntesis de péptidos con actividad biológica en diversos organismos eucarióticos.

 

Factores del huésped.

Usualmente se puede encontrar en la población algunas condiciones predisponentes como pobre estado de salud, diabetes y malnutrición y esto desencadena una infección más invasiva y diseminada. El agente etiologico es usualmente implantado después de una herida penetrante mientras se realiza trabajo agrícola con los pies descalzos o a través de abrasiones preexistentes. Sin embargo son muchas heridas, y pocos micetomas; parece ser que ciertos factores genéticos del huésped en genes generales o de HLA se asocian a desarrollo de eumicetoma por M. mycetomatis, lo que un esta en estudio. El embarazo y los cambios de niveles hormonales afectan el sistema inmune y porduce crecimiento de la infección. Aunque el micetoma es mas común en hombres que en mujeres (3:1), esto se ha explicado en base a cuestiones de exposición por actividades en el campo.

 

Diagnóstico  por el laboratorio

El examen microscópico directo del pus de las lesiones del micetoma con KOH al 10% o solución salina, revela la presencia de los granos, El tamaño, forma y color, junto con la presencia o ausencia de clavas o pseudoclavas o bien de hifas nos darán la clave para identificar el agente etiológico. En el caso de A. madurae los granos pueden ser vistos sin la ayuda del microscopio.  En otras especies los granos son mas pequeños. En el caso de Nocardia spp frecuentemente se observan clavas en la periferia. Otro elemento distintivo entre las especies productoras de micetoma es el color de los granos.  El material biológico que puede ser utilizado para el aislamiento del agente causal puede ser pus, gránulos o muestras de tejido. Generalmente se emplea Agar Saboraud micobiótico o agar sangre como medios de aislamiento.

Gránulos de Nocardia brasiliensis en el pus de lesiones de micetoma.

Estudio en fresco, 40X. Observense la presencia de filamentos bacterianos de 1 micra o menos de grosor.

Morfologia colonial de actinomicetos causantes de micetoma.

A: Nocardia brasiliensis en agar caseína. B: Actinomadura madurae en agar sangre.

Actinomicetos: Las colonias crecen después de 7 a 10 días de incubación a 35 a 37°C. Las colonias firmes tienen una superficie plegada e irregular. El color de las colonias puede variar de acuerdo a las especies, Las colonias de Nocardia son usualmente duras y pueden variar de color desde blanco, amarillo o naranja. A. madurae usualmente produce colonias cerosas blanco-amarillentas o rosas. A. pelletieri produce colonias usualmente rojas o púrpuras. S. somaliensis produce colonias blanco-amarillentas o colonias azuladas.

La identificación de la especie infectante se hace utilizando varias pruebas bioquímicas que incluyen: hidrólisis de caseína licuefacción de gelatina y descomposición de sustratos como hipoxantina, tirosina, adenina y xantina. Mas recientemente se ha utilizado el sistema API 32C (BioMérieux, Marcyl Etoile-France) para la identificación de estos microorganismos. El análisis de ácido micólicos de la pared celular también se ha utilizado para la identificación de Nocardia y otros géneros relacionados que contienen ácidos micólicos. Cuando estas pruebas no son concluyentes, el uso del análisis de secuenciación de nucleótidos del gen de la subunidad ribosomal pequeña (16sRNA) o una parte del gen que codifica la proteína de choque térmico de 65-kDa se han utilizado para definir la identidad de los actinomicetos. Esta metodología ha permitido la identificación de nuevas especies de Nocardia y Actinomadura, incluyendo N, veterana, N. mexicana y Actinomadura latina como agentes causales del actinomicetoma.

Eumicetos: Los métodos morfológicos son utilizados para identificar el género y la especie del eumicetoma, incluyendo el examen directo, el cultivo y la histopatología. Las características morfológicas de los granos y los cultivos de los hongos más frecuentes son muy similares y podemos observar granos negros ovales, globosos o lobulados, de 0.5 a 1 mm a 5 mm con hifas café  de 1 a 5 micras de diámetro. En el cultivo las colonias pueden ser blancas, grises o diferentes tonos de marron, algunas como M. mycetomatis, difunden pigmentos al medio (v.gr. piomelanina). La biología molecular ha permitido una mejor identificación de los aislamientos, asi como una re estructuración taxonómica, aunque la mayoia de los agentes causales pertenecen a los ordenes Pleosporales, Sordariales y Calosphaeriales. . En general, el análisis del operon RNA o parte del mismo es suficiente para la identificación de la mayor parte de los aislamientos; sin embargo, en ocasiones es necesario ayudarse con el análisis de secuenciación de otros genes, tales como una parte de subunidad II de la polimerasa RNA (RPB2), la β-tubulina (BT2), la region D1/D2 de el gen que codifica para la sub unidad 28 rDNA, y el fator de elongación I alfa (TEF-1α).

 

Diagnóstico histopatológico

Usualmente es necesario cuando no se puede obtener material de drenaje y en estos casos, idealmente se debe tomar una punción de biopsia profunda para incluir tejido subcutáneo.

Los granos pueden ser visualizados con tinción hematoxilina-eosina (H&E) y por técnicas de tinción especiales, tales como acido periódico de Schiff (PAS) y tinción de Grocott.  Los actinomicetos también pueden ser analizados usando la técnica de Gram. En el eumicetoma, los granos de caracterizan por cúmulos de hifas ramificadas radialmente que ocasionalmente forman vacuolas. Se pueden observar largas hifas, nítidas, rodeadas de componente basofílico (tinción H&E). Los granos se observan redondos, algunas veces ovales o arriñonados.

La histopatología es útil para confirmar el diagnóstico clínico y distinguir eumicetomas de actinomicetomas, pero no identifica el agente causal. Las secciones histológicas revelan un granuloma conteniendo granos localizados en los microabscesos.

Madurella mycetomatis.

A: Colonia de 1 semana de edad en agar Saboureaud. B: Grano de M. mycetomatis en infección experimental en ratón BALB/c.

Tratamiento

La terapia del micetoma depende de la etiología de la infeccion, ya sea  bacteriana o fúngica, además de la extensión y la localización de la enfermedad que son factores importantes también a considerar. Las opciones terapéuticas para el actinomicetoma incluyen el uso de sulfas, como trimetroprim-sulfametoxazol, solo, o en casos de micetomas muy extensos o de localización topográfica peligrosa, en combinación con otro antimicrobiano, generalmente amikacina (régimen Welsh). Este esquema es exitoso en el 95% de los casos, aunque la amikacina puede dar lugar a la aparición de efecto secundarios. El linezolid (1200 mg diarios) es una  mejor opción dada su menor toxicidad, si se tiene acceso a el. Aun mas promisorio, dada la menor cantidad usada es el tedizolid (Sivextro, Bayer) (DA-7218), compuesto de tipo oxazolidinona que ha mostrado gran efectividad in vitro y en vivo. La amoxicilina-clavulanato puede ser usada en algunos casos y durante el embarazo.

En el caso de de los pacientes con eumicetoma, estos son tratados con ketoconazol o itraconazol en dosis de 200 a 400 mg por día por 6 meses, y es usada para crear una buena cápsula fibrosa alrededor de la lesión, seguido por una amplia escisión quirúrgica local, continuando con itraconazol 200 a 400 mg por día hasta que se lleve a cabo la curación. La decisión de detener la terapia está determinada por una completa recuperación de los trayectos fistulosos, desaparición de la masa del eumicetoma y radiología por tomografía computarizada o MRI, y ausencia del agente infeccioso. Otros agentes antifúngicos que pueden ser utilizados con tratamiento de segunda línea incluyen el voriconazol y posaconazol.

 

 

 

Referencias

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