Asociación Mexicana de Micología Médica A.C.

CRIPTOCOCOSIS

Torulosis, Enfermedad de Busse-Buschke, Blastomicosis europea, Enfermedad señal

Javier Araiza*, Jazmín Tejeda-Olán y Alexandro Bonifaz,

*Hospital General de México. “Dr. Eduardo Liceaga”. Departamento de Micología. Dermatología. CDMX

ANTECEDENTES

            La criptococosis es una micosis de curso subagudo o crónico, tradicionalmente se ha descrito que es causada por levaduras patógenas oportunistas, principalmente Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, y de forma excepcional otras especies del género Cryptoccocus. Sin embargo, en la actualidad se reconoce que los agentes etiológicos han sido ordenados filogenéticamente dentro de dos complejos principales, Cryptococcus neoformans complex y Cryptococcus gatti complex. Esta infección afecta inicialmente los pulmones generando posterior diseminación hacia la piel y vísceras, con un tropismo especial hacia el sistema nervioso central.

Complejos de Cryptococcus, especies que lo integran y su anterior denominación por variedades y serotipos.

Hacia finales del siglo XIX Sanfelice en Italia reportó el aislamiento de una levadura del jugo de algunos cítricos, a la que denominó Saccharomyces neoformans, dicha levadura era capsulada y al ser inoculada en animales provocó diversas lesiones; Busee y Buschke aislaron un microorganismo similar de las lesiones en piel, hígado, pulmón, bazo, riñón y huesos de un paciente, lo denominaron Saccharomyces hominis; Vullemin llamó a este hongo Cryptococcus, al comprobar que no formaba ascosporas, posteriormente se le denomino con el género Torula y luego se le reclasificó como Cryptococcus neoformans. Más tarde, con los estudios de Kwon-Chong se reportaron los estados de reproducción sexuada, Filobasidiella neoformans y F. bacillispora, y clasificó a Cryptococcus gattii como una nueva especie; en la actualidad se reconocen dos especies como principales causantes de criptococosis, Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii.

La criptococosis es cosmopolita, las especies y variedades presentan una distribución  geográfica más delimitada, las variedades neoformans y grubii presentan una mayor distribución, el serotipo A en climas templados, el serotipo D en Europa y el resto del mundo, la especie gattii en climas tropicales y subtropicales, en California serotipos B y C y en el resto del mundo sólo el serotipo B. Existe un híbrido diploide resultante de las uniones entre los serotipos A y D originando la variedad A/D.

Cryptococcus neoformans puede aislarse en frutas cítricas, también es posible encontrarla en leche de vaca. La principal fuente de infección resulta ser el guano de algunas aves de estrecha convivencia con el ser humano, como lo son palomas, pichones, gallinas y otras; los aislamientos más frecuentes pueden realizarse en gallineros, palomares, atrios de iglesias, edificios y sitios urbanos, en donde habitan estas aves, actúan como hospederos y vectores indirectos manteniendo a la levadura viable, pero poco virulenta en el interior de su intestino, por su temperatura corporal de 40-42 ªC, esto junto con su estado inmune, hace que no desarrollen la enfermedad; los altos contenidos de compuestos nitrogenados de las excretas hacen que la levadura pueda sobrevivir en el medio ambiente hasta por períodos de varios meses.

El segundo hábitat de Cryptococcus fue descrito por Ellis y Pfeiffer en los eucaliptos (Eucaliptus camaldulensis y Eucaliptus tereticornis), los cuales han tenido una distribución a diversas partes del mundo a partir de Australia, son importantes reservorios de Cryptococcus gattii (anteriormente C. neoformans var. gattii).

Los aislamientos de C. neoformans var. neoformans y grubii, (serotipos A y D), se han hecho de fuentes naturales como suelo, raíces de vegetales, frutas, madera, excretas de aves como pericos, loros, canarios y palomas, C. gattii, puede encontrarse en las semillas de algunas especies de eucaliptos, permitiendo un estado latente de la levadura, también se ha encontrado en algunas especies de almendros (Terminalia catappa). Steenbergen y cols, reportaron acerca de la capacidad de algunas amibas y nematodos de mantener a C. neoformans con algunos de sus factores de virulencia presentes, Acanthamoeba castellani, y Caenorhabditis elegans, pueden fagocitar a la levadura y en el interior de éstos mantener el desarrollo de cápsula, producción de fosfolipasas, ureasa y melanina. Xue y colaboradores han comprobado que Cryptococcus completa su ciclo sexual durante una asociación patogénica con diversas plantas.

Frecuencia. El CDC de Atlanta, calcula que en el mundo se generan un millón de nuevos casos por año, con un estimado 680 000 muertes y que entre el 10-20% de las muertes asociadas al VIH/SIDA se deben a criptococosis meníngea.

PATOGENIA Y VARIEDADES CLÍNICAS

La principal forma de adquisición de la enfermedad es a través de la vía respiratoria por inhalación de levaduras y basidiosporas, pueden llegar hasta los alveolos pulmonares y generar un primocontacto, suele pasar desapercibido por cursar de manera subclínica, no provoca una intensa respuesta inflamatoria y puede llegar a desarrollarse de manera masiva, en especial en inmunosupresión por células mononucleares; una vez que se inicia el proceso infeccioso, si éste no es limitado por el sistema inmune, suele ocurrir diseminación linfática y hematógena, dirigiéndose hacia el sistema nervioso central, en el LCR la deficiencia de un factor sérico anticriptococósico permite la aparición de lesiones en meninges y afección a nervios craneales, tallo cerebelar y cerebelo, causando una meningitis crónica, de este sitio puede diseminarse a otros sitios como vísceras, piel y huesos. El principal factor de virulencia de Cryptococcus es la cápsula, ésta tiende a incrementar su tamaño una vez que ingresa al organismo para evitar la fagocitosis, su aumento se favorece por CO2, Fe2+ y pH alcalino; su composición es de glucorono-xilomanano (GXM), que interfiere directamente con la quimiotáxis de leucocitos, y baja la adhesión a los macrófagos. La lacasa tiene acción protectora de la actividad de los macrófagos

La penetración de Cryptococcus, a través de la piel es excepcional, es a través de traumatismos con material contaminado con la presencia de la levadura, de manera inicial genera una lesión similar a la de la esporotricosis; a partir de este chancro constituido por linfagitis y adenitis, puede involucionar, o bien generar la aparición de una lesión granulomatosa, ulcerada o con diversa morfología.

C. neoformans y C. gattii, poseen factores de virulencia como, la presencia de cápsula, presencia de fenol-oxidasa (producción de melanina in vivo), ureasa, lacasa, fosfolipasas, proteasas, superóxido dismutasa y la capacidad de adaptación o conexión celular (switching), todos los cuales permiten el desarrollo de la enfermedad. La criptococosis se presenta sobre todo en pacientes con algún tipo de enfermedad basal como diabéticos, desnutridos o con colagenopatías; con algún tipo de inmunosupresión como, leucémicos, linfomatosos, sarcomatosos, con enfermedad de Hodgkin, corticoterapia, entre otras; en la actualidad, más del 90% de los casos se asocian a infecciones por VIH/SIDA.

Pulmonar: se puede presentar un curso subclínico o asintomático en la mayoría de los casos (95%), su diagnóstico puede comprobarse mediante estudios radiológicos y serológicos, la sintomatología puede ser de un cuadro gripal, tos, elevación de la temperatura, dolor pleural, pérdida de peso, astenia, adinamia e incluso puede llegar a haber tos productiva y hemoptisis, raras veces ocurre la formación de criptococomas.

La afección hacia sistema nervioso central es la más frecuente, a partir de un foco pulmonar primario con diseminación por vía hematógena, presenta tres variedades:

Meningitis: Presenta cefalea intensa, dolor en las órbitas oculares, fiebre constante, rigidez y dolor de la nuca, positividad a los signos de Kerning y Brudzinski, vómito constante, vértigo, delirio, alucinaciones, irritabilidad, convulsiones jacksonianas, temporal de la memoria, neurorretinitis, fotofobia, estrabismo, diplopía y nistagmo; ataque al estado general, gran pérdida de peso, astenia, adinamia, coma y muerte por insuficiencia respiratoria.

Meningoencefalitis: los datos clínicos son los de una meningoencefalitis aguda, evoluciona hasta el coma y el deceso se lleva a cabo en 2 a 3 días.

Criptococomas (Granulomas criptococales): desarrollan masas fúngicas cerebrales (abscesos que simulan neoplasias), cefalea, náusea, vómito, convulsiones tipo jacksonianas, compresión cerebral medular con manifestaciones oftálmicas, hemiplejía y hemiparesia, evoluciona al coma, paro respiratorio y muerte.

Cutánea: la topografía depende del sitio de traumatismo, puede conformar abscesos ulcerados, o bien lesiones papuloides de tipo acneiforme. La forma secundaria originada a partir de un foco pulmonar y/o meníngeo primario, por diseminación por vía linfática o hematógena, se presenta principalmente en cara, cuello y miembros, las lesiones pueden ser pápulo-acneiformes (similares a las de molusco contagioso), nódulos, abscesos y úlceras, lesiones nódulo-linfangíticas. tumorales y verrucosas, así como lesiones purpúricas; presentan escaso prurito y poco dolor.

Ósea: puede afectar huesos largos (fémur, tibia, esternón, etc.), huesos craneales y vértebras, puede generar lesiones osteoarticulares, periostitis, osteofibrosis, osteólisis, aparición de fístulas que salen a piel, con drenaje de material seropurulento mucoide, intenso dolor óseo y artralgias.

Miscelánea: la forma ocular, genera papiloedema, parálisis motora y coriorretinitis, por lo regular son consecuencia y manifestación de diseminación del padecimiento.           La forma diseminada es marcador de estados de muy severa inmunosupresión, o bien estados pre mortem en los cuales, el hongo puede invadir cualquier órgano, principalmente hígado, bazo, corazón, próstata, testículos, entre otros, generando lesiones granulomato-gelatinosas.

 

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

Pulmonar: influenza, tuberculosis, neumonías por gramnegativos, coccidioidomicosis, histoplasmosis, blastomicosis, paracoccidioidomicosis, candidosis y neoplasias.

Meníngea: tuberculosis, neoplasias, toxoplasmosis, meningitis bacterianas crónicas, enfermedad degenerativa del SNC.

Cutánea: moluscos contagiosos, esporotricosis, acné, micobacteriosis no-tuberculosa, síndromes purpúricos, tuberculosis, coccidioidomicosis y paracoccidioidomicosis.

 

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO

Examen directo con tinta china, pone de manifiesto la cápsula polisacarídica, con el cuerpo de la levadura en su interior, todo ello rodeado de un campo obscuro, producido por la tinta china que no penetra la cápsula, en algunos casos es posible incluso observar la aparición de un pseudomicelio rodeado también de una cápsula; en esta técnica, es importante centrifugar previamente el LCR para aumentar la sensibilidad del procedimiento.

Frotis y tinciones: muestras de diversos fluidos biológicos, el frotis del material obtenido, es fijado y posteriormente teñido con fucsina básica por un minuto, se enjuaga y se le coloca un extendido de tinta china, todo lo cual permite observar el cuerpo de la levadura teñido de rojo, la cápsula incolora y translúcida sobre un fondo de tinta china, en otras ocasiones se puede utilizar la tinción de Mucicarmín de Mayer, en el cual se observa la cápsula teñida de manera fraccionada.

Cultivos: en agar Sabouraud, agar extracto de levadura, agar BHI, pero nunca en medios que contenga cicloheximida, (inhibe el desarrollo de la levadura); es posible observar un adecuado crecimiento a los 2 ó 3 días de incubación a 28 ó 37ªC, pudiendo apreciar colonias limitadas, mucoides, convexas, de color blanco amarillento, filantes, raras veces con tonalidades rosa pálido; en el medio de Staib, el cual contiene DOPA (dihidroxi-fenilalanina), el cual también se produce de manera natural en las semillas de alpiste negro (Guizotia abyssinica), es posible observar el desarrollo de colonias con pigmentación marrón obscuro o negras debido a la acción de la enzima fenol oxidasa que transforma los derivados de la DOPA en pigmentos melanoides.

Para diferenciar a C. gattii: medio de agar canavanina-glicina-azul de bromotimol, desarrolla en ese medio dando una coloración azul; asimilación de D-prolina, dando crecimiento con colonia blanca mucoide e inhibición de la ureasa (urea de Christensen), dando un viraje del indicador de rosa a naranja.

En la actualidad se puede hacer identificación de todas las especies de los complejos mediante proteómica por técnica de MALDI-TOF MS.

Histopatología: Las biopsias cutáneas presentan una reacción inflamatoria crónica constituida por células gigantes, linfocitos y eosinófilos, en donde es posible localizar a las levaduras; es preferible utilizar tinciones de H&E o mucicarmín de Mayer.

Imagenología: Los estudios radiológicos y tomográficos son sumamente útiles para ubicar las lesiones, principalmente a niveles pulmonares y meníngeos. 

Pruebas inmunológicas: La más útil es la prueba de determinación antigénica de GXM, por aglutinación de partículas de látex revestidas de anticuerpos anticapsulares (DACAD), pone en evidencia fracciones antigénicas de Cryptococcus, en suero, orina, LCR, aspirados y cepillados bronquioalveolares, con una sensibilidad mayor a 90%, mediante esta se apoya el diagnóstico y se lleva a cabo un adecuado seguimiento terapéutico de los pacientes, el factor reumatoide y las infecciones producidas por Trichosporon sp., pueden generar falsos positivos. Es de resaltar la identificación antigénica por pruebas de flujo lateral (lateral-flow), que permite hacerlas prácticamente en cualquier laboratorio.

TRATAMIENTO

La principal opción terapéutica es el manejo con anfotericina B, por vía IV, a dosis de 0.7 a 1mg/kg/día, incrementando la dosis pero efectuando vigilancia de la función renal y ajustándola en caso necesario, ya que la nefrotoxicidad es dosis dependiente; en casos meníngeos sin aparente respuesta, se recomienda la administración intratecal no sobrepasando la dosis diaria de 1mg/kg. Los mejores resultados con menores efectos colaterales han sido reportados con anfotericina B lipídica, administrada a dosis de 5mg/kg/día con un rango de 3-6mg/kg/día, debiendo manejarse en dosis estándar de anfotericina B liposomal de 3mg/kg/día con un rango de 3-5mg/kg/día y para la anfotericina B de dispersión coloidal dosis de 3-4mg/kg/día; el tiempo de tratamiento es variable, algunos autores recomiendan 6-12 semanas y posterior mantenimiento con azoles.   El manejo con 5-fluorocitosina (5FC) ha permitido obtener buenos resultados a dosis de 150mg/kg/día por VO.

Azoles: El itraconazol empleado a dosis de 400 mg/día para los casos pulmonares o cutáneos, no así para los meníngeos, debido a su incapacidad de penetrar adecuadamente la barrera hemato-encefálica, el fluconazol además de ser muy efectivo contra C. neoformans, sí atraviesa dicha barrera, permitiendo una adecuada concentración en LCR, la dosis varía de 50-150 mg/día por VO.             En el caso de los derivados azólicos recientes como voriconazol y posaconazol existen reportes de buena acción in vitro e in vivo, ambos se manejan a las dosis de 800 mg/día repartido en dos tomas.

Para obtener mejores resultados, es recomendable combinar esquemas terapéuticos, tales como anfotericina B + 5 FC, o anfotericina B + fluconazol. La respuesta terapéutica adecuada, no sólo dependerá del tratamiento implementado, sino del estado del paciente; los esquemas terapéuticos pueden variar entre 4-6 meses, y frecuentemente se pueden presentar recidivas, se recomienda el uso de fluconazol posterapia, para evitarlas.

 

REFERENCIAS

  • Antinori S. New insights into HIV/AIDS-associated cryptococcosis. ISRN AIDS 2013; 25:471363.
  • Barchiesi F, Schimizzi AM, Caselli F, et al. Activity of the new antifungal triazole, posaconazole, against Cryptococcus neoformans. J Antimicrob Chemother 2001; 48:769-73
  • Bicanic T, Harrison TS. Cryptococcal meningitis. Br Med Bull. 2005 Apr 18;72:99-118
  • Bonifaz A, Flores-Romero MP, Araiza J. Criptococosis y su diagnóstico de laboratorio. Lab-acta 1996; 8: 37-43.
  • Hoang LM, Maguire JA, Doyle P, Fyfe M, Roscoe DL. Cryptococcus neoformans infections at Vancouver Hospital and Health Sciences Centre (1997–2002): epidemiology, microbiology and histopathology. J Med Microbiol. 2004;53:935–40.
  • Lin X, Heitman J. The biology of the Cryptococcus neoformans species complex. Annu Rev Microbiol 2006; 60:69-105
  • Lindell RM, Hartman TE, Nadrous HF, Ryu JH. Pulmonary cryptococcosis: CT findings in immunocompetent patients. Radiology 2005; 236:326-31.
  • Pasqualotto AC, Bittencourt Severo C, de Mattos Oliveira F, Severo LC. Cryptococcemia. An analysis of 28 cases with emphasis on the clinical outcome and its etiologic agent. Rev Iberoam Micol 2004; 21:143-146.
  • Zaragoza O, Rodrigues ML, De Jesus M, Frases S, Dadachova E, Casadevall A. The capsule of the fungal pathogen Cryptococcus neoformans. Adv Appl Microbiol 2009; 68:133-216.
  • Zhou Q, Murphy WJ. Immune response and immunotherapy to Cryptococcus infections. Immunol Res 2006;35:191-208.
Cryptococcus en tinta china
Cryptococcus en histopatología, tinción de PAS
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