Introducción

La mucormicosis es una micosis oportunista rara, con alta morbimortalidad y mortalidad y considerada emergente. Es causada por un grupo de hongos patógenos, que en la actualidad se clasifican dentro de la división o phylum Glomeromycota y que a la vez tiene cuatro subdivisiones, dentro de las cuales Mucoromycotina es de importancia médica y el agente causal de la mucormicosis. La anterior está caracterizada por cuadros agudos rinocerebrales y pulmonares acompañada de trombosis, invasión vascular, isquemia tisular e infartos, bien descrito para pacientes diabéticos descompensados e inmunosuprimidos. La forma clínica de presentación y el pronóstico están estrechamente relacionados con los factores de riesgo.

En esta revisión, resumimos datos recientes sobre la epidemiología, patogenia, diagnóstico y tratamiento de la mucormicosis.

MUCORMICOSIS

Agentes etiológicos

Los agentes etiológicos de mucormicosis pertenecen a los Glomeromycetes (antes Zygomycetes) un grupo de hongos que incluyen varias órdenes, de los cuales sólo tres contienen microorganismos de interés patológico: Mucorales, Mortieralles y Entomophtorales. Se encuentran clasificados dentro de una nueva división llamada Glomeromycota, y colocados en la subdivisión Mucoromycotina de donde son los Mucorales. Los mucorales son un grupo de hongos holomórficos, es decir que presentan estados teleomórficos (reproducción sexuada) y anamórficos (reproducción asexuada). La primera se realiza a base de zigosporas y la segunda a base de esporangiosporas o endosporas.

La descripción morfológica de las cinco especies más importantes es la siguiente:

Rhizopus sp. (35%). Presenta micelio macrosifonado grueso, cenocítico, no ramificado, con abundantes rizoides, de los que se forma directamente el esporangio, con endosporas o esporangiosporas. La columela es de tipo ovoide. Las especies patógenas oportunistas más reportadas son: R. arrhizus (antes R. oryzae), R. microsporus var. rhizopodiformis y R. stolonifer (anteriormente R. nigricans).

Mucor sp. (20%). Presenta micelio macrosifonado, no posee rizoides y se ramifica para formar sus esporangios, pequeños y redondos. La columela es ovoide y no distintiva.

Lichtheimia sp. (20%). Presenta micelio macrosifonado, cenocítico, con escasos y pequeños rizoides rudimentarios; sus esporangios son pequeños. Tiene una columela distintiva piriforme (en forma de “pera”) y, por lo regular, tiene una apófisis característica al terminar el esporangióforo.

Rhizomucor sp.. Presenta características similares a Mucor; sin embargo, tiene pequeños y rizoides rudimentarios; de ahí la fusión de ambos nombres. Las especies oportunistas más frecuentes son: R. pusillus y R. miehei.

Apophysomyces sp. Presenta micelio macrosifonado delgado, no ramificado, de donde nacen los esporangióforos y de manera excepcional forman algunos rizoides rudimentarios. El esporangio es piriforme con una columela y apófisis en forma de embudo o de florero. Las especies reportadas son: A. elegans, A. ossiformis, A. trapeziformis, A. variabilis y A. mexicanus.

Epidemiología

La mucormicosis es una enfermedad cosmopolita, relativamente rara, la incidencia mundial que se calcula es entre 430 a 1 700 casos por 1 000 000 de habitantes, y la prevalencia va de 0.01 a 0.2 por 100000 habitantes en Europa y EUA respectivamente. Los casos son reportados en regiones húmedas y calientes del mundo, como primer lugar tanto en India y sur de los EUA y el segundo en Australia. Se aíslan con frecuencia del suelo, materia orgánica en descomposición, frutas y, sobre todo, de pan de trigo y centeno, lo cual explica la vía de entrada para los casos gastrointestinales. Este tipo de hongos se encuentran también en el ambiente; microorganismos como Mucor y Rhizopus ocupan el tercer o cuarto lugar dentro de los hongos contaminantes más frecuentes del aire (anemófilos); la inhalación de las esporas genera los casos rinocerebrales, sinusales y pulmonares, así como algunos cuadros de hipersensibilidad alérgica. Como microbiota normal y transitoria del organismo humano se han aislado de piel, tracto respiratorio, gastrointestinal y urinario. La vía de entrada es principalmente respiratoria, pero también puede ser oral y cutánea, esta última por traumatismos.

Se presenta con un discreto predominio del género masculino 6:4 y se ha reportado en todas las edades y como principal factor de predisposición: diabetes mellitus tipos 1 y 2 descompensada y los estados de inmunodepresión, en especial neutropenia y pacientes trasplantados.

Manifestaciones clínicas

La mucormicosis es aguda y de rápida progresión; su curso es fatal hasta en 95% de los casos, lo cual depende de la prontitud con que se llegue al diagnóstico, se corrijan los factores asociados y se instituya la terapia adecuada. Las formas clínicas más comunes son:

• Rinocerebral (rino–órbito-cerebral).
• Pulmonar.
• Cutánea.
• Gastrointestinal.
• Diseminada.
• Miscelánea.

Mucormicosis rinocerebral (rino-órbito-cerebral)

Se presenta primordialmente en pacientes diabéticos descompensados o con cetoacidosis (85%), así como asociada con estados de neutropenia. Aparece en 2 a 15 días y llega a alcanzar hasta 85% de mortalidad. La especie más aislada es Rhizopus arrhizus . La vía de entrada del hongo es por aspiración y se manifiesta a dos niveles, lo que genera las formas clínicas: rino-órbito-cerebral, rino-maxilar y mixto.

La mucormicosis se puede manifestar en tres estadios bien reconocidos, que son los siguientes:

1. Cuadro inicial de sinusitis tórpida con edema unilateral y periorbital, los pacientes se quejan de cefalea intensa y disminución de la visión.
2. El edema unilateral se acentúa y en raras ocasiones puede extenderse y hacerse bilateral, esto en pacientes con leucemia, o en estadios muy avanzados de neutropenia; por lo regular en párpados se presenta una sola fístula que drena material seropurulento y fétido.
3. En este nivel todos los datos clínicos se acentúan, el edema persiste, la fístula se transforma en un área necrótica, a nivel de párpado como del tabique nasal y la piel adyacente.

Mucormicosis pulmonar

Es la segunda forma clínica; se observa más en pacientes neutropénicos, (leucemias) o bien tratados con corticosteroides e inmuodepresores (paciente trasplantado). La mucormicosis pulmonar por lo regular es primaria, y raras veces secundaria. En general, el padecimiento se presenta como bronquitis o bronconeumonía segmental o lobar inespecífica; el segundo tipo es la observación de masas y signos de cavitación, muy similares a los de Aspergillus. Los agentes etiológicos aislados con más frecuencia son: Mucor circinelloides, así como algunas especies de Rhizopus. El pronóstico y la evolución también son graves, llegando a la muerte más de 80% de los casos en un tiempo promedio de 5 a 30 días.

Mucormicosis cutánea

La forma primaria es poco frecuente. Se presenta a nivel cutáneo y subcutáneo; en cambio la forma secundaria a casos rinocerebrales o por diseminación suele ser más frecuente. La forma cutánea primaria se origina por traumatismos que inoculan al hongo como: piquetes de insectos, inyecciones intramusculares, aplicación de injertos, uso de bombas de infusión para insulina, posterior a quemaduras y traumatismos que dejen grandes abrasiones cutáneas. Sin embargo, las más frecuentes son por el uso cintas elásticas o adhesivas (esparadrapos); por tanto, se presenta en sitios de catéteres o de venopunción en pacientes severamente inmunosuprimidos. La forma primaria no tiene una localización específica, pero se ha observado en miembros superiores, inferiores, tronco y cara. La morfología es variable, aunque por lo regular las lesiones corresponden a escaras bien limitadas, de color pardusco o negro y que tienden a dejar úlceras de fondo necrótico.

Mucormicosis gastrointestinal

Es una entidad rara y más frecuente en niños o adultos jóvenes, sobre todo con problemas crónicos intestinales y en especial con malnutrición, como síndrome de malabsorción, colitis amebiana y tifoidea.

Mucormicosis diseminada

Es una entidad poco frecuente y de mal pronóstico, con una letalidad aproximada de 95% de los casos; casi siempre se inicia como consecuencia de la diseminación por vía hematógena de mucormicosis rinocerebral, pulmonar, e incluso de la cutánea primaria.

Patogenia

La patogénesis involucra una serie de estados defensivos, metabólicos y celulares. En general, los pacientes saludables resisten a las infecciones por Mucorales, debido a que presentan una barrera intacta de la piel y mucosas, así como un estado inmune capaz de eliminar esporas. Por otro lado, el desarrollo de la mucormicosis se puede explicar bajo tres circunstancias:

Pacientes inmunocomprometidos. La neutropenia es la condición más importante, en la que no solo influye el bajo número de células, sino también los propios defectos de migración. La inmunosupresión exógena, como el uso de esteroides o citotóxicos también influyen en el desarrollo de la enfermedad así como la trombocitopenia, ya que se ha comprobado interacción plaquetaria al inhibir la germinación fúngica.

Pacientes con alteración metabólica (diabético/diabéticos descompensados). En estos casos, la hiperglucemia es quien estimula el crecimiento fúngico, sin embargo, en estados descompensados en los que se producen cuerpos cetónicos; se altera la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, que favorece la diseminación de la enfermedad; además, es fundamental la presencia de iones de hierro sérico libres (Fe²⁺ o ferroso), que en condiciones normales son captados por las proteínas séricas (Fe³⁺ o férrico), tales como trasferrina, ferritina y lactotransferrina y del propio grupo hemo. Sin embargo, por la acidez del medio (pH de 6.8-7.3), esto en particular en los casos de cetoacidosis diabética, los iones se disocian y son marcados estimulantes del desarrollo de los mucorales, es decir, el ion fierro pasa de Fe³⁺ a Fe²⁺ (de férrico a ferroso). Así, el daño ocurre de manera muy coordinada y permiten el rápido crecimiento fúngico; al final el proceso termina con daño a las células endoteliales por el hongo que tiene proteínas homólogas del recubrimiento de esporas (CotH, por sus siglas en ingles). Las Coth se unen directamente a un receptor específico del endotelio, que se denomina porteína 78 regulada por glucosa (GPR78, por sus siglas en inglés), permitiendo una rápida angioinvasión y trombosis de vasos, con la subsecuente necrosis y diseminación de la infección fúngica.

Pacientes con COVID-19: La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), causada por el síndrome respiratorio agudo severo coronovirus 2 (SARS-Cov-2), además de causar daño alveolar difuso con exudación inflamatoria severa, provoca inmunosupresión con una disminución de las células T CD4 + y T CD8 +-.  Por lo tanto, es importante tener en cuenta que los pacientes con COVID-19 pueden desarrollar más infecciones fúngicas, entre ellas la mucormicosis, durante las etapas media y tardía de esta enfermedad, especialmente en las muy graves.

Diagnóstico por el laboratorio

El examen directo se realiza a partir de exudados, secreciones nasales, esputo, lavados bronquiales y heces con hidróxido de potasio (KOH) al 10 a 20%. Al microscopio se observan numerosas hifas gruesas, cenocíticas (no tabicadas), hialinas, dicotómicas (bifurcadas) con ángulos de 90° y en ocasiones de 45°. Se cultiva con Sabouraud dextrosa agar, extracto de levadura agar y papa dextrosa agar, con un periodo de incubación de 3 a 5 días a temperatura de 25-28 °C. En general la mayoría de hongos mucorales dan colonias vellosas, algodonosas, blanco-grisáceas, que llenan los tubos o cajas de Petri.

La biopsia es importante en los casos cutáneos y rinomaxilares. La imagen histopatológica presenta hifas gruesas, hialinas, cenocíticas y dicotómicas (que se resaltan perfectamente con tinciones de PAS), edema, necrosis, polimorfonucleares, células plasmáticas y escasos eosinófilos. Lo más característico es la capacidad de invadir vasos sanguíneos a nivel de las paredes (venas y arterias), lo que genera los típicos fenómenos de trombosis e infartos.

Son de gran ayuda para la limitación del caso la tomografía computarizada, axial y helicoidal, que es de suma importancia porque nos muestra de manera fraccionada la actividad fúngica y su nivel de ataque. En cuanto a las pruebas inmunológicas no hay procedimientos serológicos ni intradermorreacción para diagnosticar la mucormicosis.  En la actualidad se han desarrollado pruebas de identificación de mucorales mediante técnicas de reacción en cadena de polimerasa (PCR), en especial fracciones 18S rDNA, específicamente de la región ITS (ITS1-5.8S-ITS2).

Tratamiento

El tratamiento de la mucormicosis sigue siendo un verdadero problema; la mayoría de los autores reportan fracasos con índices de mortalidad que van desde 40 hasta 95%. El éxito de la terapia consiste en el diagnóstico precoz, así como en el control del proceso concomitante, sobre todo el control adecuado de la hiperglucemia, la cetoacidosis y la inmunosupresión. Los criterios terapéuticos son los siguientes:

La anfotericina B es el tratamiento de elección en la mayoría de casos; se debe administrar a las dosis convencionales de 0.25 a 0.75 mg/kg/día (desoxicolato) y en los casos graves hasta 1-1.5 mg/kg/día. Una vez que se ha pasado la prueba de tolerancia se debe iniciar con una dosis alta, si las condiciones del paciente lo permiten, la dosis debe incrementarse con rapidez hasta alcanzar 50 mg/día; el tiempo depende de la respuesta y de los efectos colaterales (renales). Para la anfotericina B liposomal la dosis estándar es de 3 mg/kg/día, con un rango de 3-5 mg/kg/día y para la anfotericina B de dispersión coloidal la dosis es de 3-4 mg/kg/día. Con la anfotericina B lipídica se reportan mejores resultados y menos efectos colaterales; la dosis recomendada es de 5 mg/kg/día

Los azólicos se pueden adicionar a la anfotericina B un derivado triazólico; esto porque la mayoría de los casos son rinocerebrales. Uno de los azólicos empleados con resultados variables es el itraconazol; se debe manejar a dosis de 300-400 mg/día y se recomienda en especial en casos pulmonares, cutáneos o gastrointestinales. El Posaconazol es un triazol que tiene gran acción in vitro, la mayoría de los mucorales presentaron buena sensibilidad; por ejemplo, diversas cepas de Rhizopus arrhizus tienen MIC₅₀ (concentraciones mínimas inhibitorias) de 0.251-4 µg/ml. El esquema más recomendado es de suspensión a 800 mg/día por vía oral en dos tomas por tiempo variable, dependiendo de la respuesta.

El Isavuconazol es un triazol recientemente desarrollado, también presenta amplio espectro de actividad antifúngica que incluye a los Mucorales. En un ensayo abierto multicéntrico (ensayo VITAL), se administró a 21 pacientes con Mucormicosis 200 mg cada 8 horas por 6 dosis y posteriormente 200 mg/día de Isavuconazol una vez al año, como tratamiento primario y se compararon con los controles contemporáneos de un registro de enfermedades fúngicas raras, que habían recibido anfotericina B convencional o lipídica en una dosis mediana 325 – 250 mg cuatro veces al día, respectivamente, como tratamiento primario. Los resultados en los dos grupos fueron similares, y se consideró que el Isavuconazol es una alternativa a la amfotericina B, como tratamiento de primera línea de la mucormicosis.

Limpieza o desbridación quirúrgica. Es un procedimiento de gran ayuda e imprescindible en casos cutáneos y rinocerebrales, debido a que se retira todo el tejido necrótico con gran contenido de material fúngico. Oxígeno hiperbárico. Esta terapia se puede usar en forma concomitante; el fundamento radica en que el oxígeno puro actúa como un potente fungicida frente a los hongos mucorales.

Debido a que la mucormicosis es un padecimiento muy agudo y agresivo, se deben tener criterios de tratamiento rápido y también agresivo. En cuanto exista la sospecha clínica, es necesario iniciar con posaconazol a dosis de 800 mg/día, o bien isavuconaol  a dosis de 600 mg/día y una vez que se confirme el diagnóstico, se debe administrar la anfotericina B, así como insistir en el control de los cuadros de hiperglucemia y cetoacidosis, más la limpieza quirúrgica, también es importante tener en cuenta que los Mucorales no tienen la misma respuesta a la anfotericina B, de ahí la importancia de su identificación y, en especial, de contar con pruebas de susceptibilidad in vitro (CMI).

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