CROMOBLASTOMICOSIS
Cromomicosis, Dermatitis verrucosa,
Dr. Víctor Fernando Muñoz Estrada,1 Dr. Ángel Ignacio Osuna Leal,2
M en C. Jorge Mayorga Rodríguez.3
1Jefe del servicio de Dermatología y Micología del Centro de Investigación y Docencia en Ciencias de la Salud, Hospital Civil de Culiacán, Sinaloa. 2Servicio de Dermatología-Centro de Investigación y Docencia en Ciencias de la Salud, Hospital Civil de Culiacán, Sinaloa. 3Jefe del Centro de Referencia en Micología-Instituto Dermatológico de Jalisco “Dr. José Barba Rubio”
Definición
La cromoblastomicosis (CBM) es una micosis crónica, que afecta piel y tejido celular subcutáneo, causada por hongos saprófitos pigmentados de la familia Dematiaceae. Se caracteriza por la presencia de nódulos, lesiones verrugosas, discromía, placas atróficas, cicatrices y lesiones ulceradas, que afecta con frecuencia las extremidades inferiores.1-4
El término cromoblastomicosis (1922), del griego cromos, describiendo el color de las células fumagoides que son características de esta entidad. También se le conoce como: dermatitis verrugosa, enfermedad de Fonseca, micosis de Carrión, Figueira, formigueiro, enfermedad de Pedroso – Lane, cladosporiosis y sunda.5,6
Antecedentes históricos
Pedroso y Gomes, en 1911, observaron células esféricas de color café en biopsias de cuatro pacientes con una dermatitis verrugosa y nombraron a esta enfermedad blastomicosis negra, logrando aislar un hongo.
Brumpt, en 1922 clasificó al hongo como Hormodendrum pedrosoi. No obstante, el primer reporte se le atribuye a Rudolph, en 1914 quien reportó una enfermedad llamada “figueira” al obtener en dos cultivos colonias negras y vellosas.
Posteriormente, Terra en 1922, acuña el término de cromoblastomicosis para describir la enfermedad. En México (1940), Martínez Báez reportó el primer caso.1,5
Etiología
La CBM es originada por hongos negros dimórficos, que pertenecen al orden de los Chaetothyriales. Son del grupo de los feohifomicetos, o también llamados dematiáceos, pigmentados o fuliginosos.4,5
El principal agente causal, hasta en un 95% de los casos es F. pedrosoi (asociado a climas húmedos), seguido de C. carrionii (climas semiáridos), Phialophora verrucosa, Rhinocladiella aquaspersa y Exophiala spinifera.8 Además, existen casos por F. monophora, F. nubica, Aureobasidium pullulans, Chaetomium funicola, F. pugnacious, Cladophialophora yegresii, C. arxii, C. samoensis, Phaeosolera dermatioides y Botryomyces caespitosus.1,2,5,
El género Fonsecaea, incluye cuatro especies: F. pedrosoi, F. nubica, F. monophora, y F. pugnacious. Estas últimas dos poseen neurotropismo con riesgo a causar diseminación cerebral.7
Fisiopatogenia
Los hongos productores de esta infección, son saprófitos del suelo y plantas, se encuentran en zonas con temperatura media de 33°C, con una precipitación pluvial de 800 a 1,500 mm por año. Son termosensibles y se destruyen a temperaturas de 40-42°C. Pueden crecer en el suelo, restos vegetales, madera. La vía de entrada consiste en una solución de continuidad en la piel por traumatismo.5
En los tejidos, su forma parasitaria son las células fumagoides o muriformes, una fase entre hifas y levaduras. El periodo de incubación dura 6 días in vitro, sin embargo, en el humano el tiempo es muy variable, se multiplican por división celular directa (binaria) emitiendo filamentos.5
La lesión inicial suele extenderse localmente por contigüidad o rascado. Y se ha observado que la infección induce una importante fibrosis en la dermis y tejido celular subcutáneo por acción de los fibroblastos y aumento de la expresión de factor de crecimiento beta. La diseminación linfática y hemática dependen del agente causal.4,5
Los hongos poseen múltiples factores de virulencia de los que destacan: hidrofobicidad, adhesión celular, células fumagoides y la producción de melanina. Además, pueden inducir inmunidad humoral específica ya que los neutrófilos inician una respuesta inflamatoria granulomatosa.5
La enfermedad es limitada por los linfocitos CD4+, la capacidad hidrofóbica y la adherencia permiten que el hongo invada el tejido, evada los mecanismos de barrera de la piel, y que otras moléculas se adhieran a su membrana celular. La forma de células muriformes es invasiva, y permite que el hongo se conglomere o se agrupe para evadir que sea fagocitado. La melanina producida por los agentes causales interfiere con la acción del óxido nítrico, dándole al hongo un mecanismo de protección contra el daño oxidativo.7
Epidemiología
Se presenta en zonas tropicales y subtropicales alrededor del mundo, entre las latitudes de 30°N y 30°S, Madagascar es una zona con una incidencia de 1 caso en 6,800 habitantes. Sin embargo, Brasil, México, Venezuela, India, Australia y la región sur de China han reportado las series más grandes de pacientes. En México representa la segunda micosis subcutánea más frecuente, después de la esporotricosis y los reportes de casos predominan en estados costeros donde sobresalen Sinaloa, Jalisco, Oaxaca, Tabasco, Chiapas, Yucatán, Veracruz, el agente causal más frecuente en nuestro país es Fonsecaea pedrosoi.1,5
Predomina en hombres, 4 a 17 veces más que en mujeres, se ha reportado entre los 9 hasta 90 años de edad, y es más frecuente en la cuarta década de la vida. En niños se calcula una prevalencia de 1.2%. Se ha identificado una asociación con HLA-A29 con riesgo relativo calculado de 10.1,5
Se considera una enfermedad ocupacional afectando agricultores, jardineros, leñadores y otras, que sean expuestas al suelo contaminado y vegetales.1,5,6
Cuadro clínico
Afecta, principalmente extremidades inferiores, sobre todo, en el dorso del pie (Figura 1), seguido por extremidades superiores (Figura 2), y puede ser diseminada hasta en un 3.5%. Los casos reportados en otra topografía son excepcionales, se han descrito en tórax, abdomen, nalgas, mama, cara, párpados, córnea, oreja y genitales.1-3
La CBM inicia con una pápula, nódulo o placa verrugosa, pequeña, en el sitio de penetración del hongo. En un periodo aproximado de un año se vuelven descamativas, vegetantes, con úlceras, costras sanguíneas y puntos negros en su superficie. Pueden presentarse lesiones satélites muy similares a psoriasis con áreas de atrofia central con aspecto de papel de cigarrillo. Hasta en un 66% de los casos no se encuentra un antecedente de traumatismo. El tamaño de las lesiones es variable y pueden afectar todo un segmento corporal.8
Carrión, en 1950, describió cinco variedades clínicas: nodular; verrugosa o vegetante, la variedad más común; en placa o psoriasiforme, tumoral y cicatricial.8
Según su severidad se dividen en 3 tipos: 1- Leve. Cuando la lesión mide menos de 5 cm de diámetro; 2- Moderada. Lesiones solitarias o múltiples menores de 15 cm en uno o más segmentos y 3- Severa. Cualquier forma que afecta regiones extensas de la piel.2
Suele ser asintomática, los principales síntomas acompañantes son prurito y dolor local moderado.4,5,8
La infección puede invadir hasta tejido celular subcutáneo, sin embargo, existen escasos reportes con extensión a hueso. Rara vez se disemina por vía hematógena y linfática. Los sitios más afectados por metástasis son los ganglios linfáticos, cerebro y pulmones. Las complicaciones de esta enfermedad incluyen infecciones secundarias, linfedema, diseminación y carcinoma espinocelular.4,5
Diagnóstico de laboratorio
El diagnóstico rutinario en el laboratorio de micología médica, se ha basado por años en examen directo con hidróxido de potasio (KOH) y el cultivo, identificando las características macro y microscópicas.
La parte fundamental del diagnóstico radica en una buena toma de la muestra, para obtener material biológico suficiente. Se debe procurar tomar la muestra de las lesiones verrugosas sobre todo de los llamados “puntos negros”, debido a que éstos muestran mayor probabilidad de ofrecer un resultado positivo.6
Para realizar el examen directo, se deben colocar sobre un portaobjetos, las escamas obtenidas de los puntos negros, se agrega KOH al 20%, se coloca un cubreobjetos, se caliente levemente la muestra y observamos al microscopio óptico en objetivos 10x y 40x, buscamos la presencia de células muriformes, fumagoides, cuerpos escleróticos o de Medlar, las cuales son células redondas u ovales, color café, de doble pared, con un diámetro de 4 a 8 µm y algunos con división central (fisión binaria)(Figura 3), que son patognomónicas y confirman el diagnóstico de la enfermedad, independientemente de la especie implicada, además pueden existir filamentos pigmentados y tabicados.2,6
Para el cultivo, es necesario sembrar las escamas obtenidas del paciente en agar Sabouraud simple o modificado e incubar a temperatura entre 26 a 34°C, durante 2 a 4 semanas, La melanina está presente en las células reproductivas y vegetativas y, por lo tanto, las colonias son típicamente de color oliváceo, gris oscuro o negro (Figura 4), debido a la presencia de melanina derivada de dihidroxinaftaleno, un compuesto hidrófobo y un peso molecular elevado producido por polimerización oxidativa fenólica y/o indólica, lentamente se desarrollan colonias limitadas, vellosas, y aterciopeladas.5,6
El género Fonsecaea comprende varias especies y las 4 más reportadas en cromoblastomicosis son: F. pedrosoi (Figura 5), F. monophora, F. nubica y F. pugnacius. Todas las especies desarrollan colonias gris-oliváceas con aspecto aterciopelado y presentan un desarrollo óptimo a 33 °C, con una termotolerancia de crecimiento a 37 °C.
Las 2 especies de Cladophialophora (C. carrionii y C. samoensis), presentan colonias secas de color verde grisáceo, fenotípicamente son idénticas y mediante la secuenciación de ITS podemos identificarlas.
Phialophora verrucosa, presenta colonias de color negro oliváceo y crecen moderadamente rápido.
Rhinocladiella aquaspersa, produce colonias limitadas, aterciopeladas, de color negro oliváceo.
Para Exophiala spinifera y E. dermatitidis las colonias son negras, de crecimiento lento, inicialmente mucoides y con el tiempo se vuelven filamentosas. Para identificar otras especies del género se debe realizar secuenciación.2
Para llegar a identificar morfológicamente el género y algunas especies, es necesario realizar un microcultivo o tomar una fracción de la colonia con cinta adhesiva, colocarla en un portaobjetos, agregar azul de metileno o algodón, colocar un cubreobjetos y buscar al microscopio los tipos de conidios de reproducción (acroteca, cladosporium y/o fiálides).2,6
El estudio histopatológico no es necesario para confirmar el diagnóstico, sin embargo, de realizarse, se puede apreciar una epidermis con hiperparaqueratosis, hiperplasia pseudoepiteliomatosa y microabscesos intracorneales. La dermis muestra un infiltrado inflamatorio con formación de granulomas en su mayoría de tipo tuberculoide. Las células fumagoides pueden ser visibles dentro o fuera de los microabscesos, en forma de células redondas, de paredes gruesas, color marrón oscuro, fácilmente identificables con tinción de hematoxilina-eosina y que representan la forma invasiva del hongo.2,6
Los estudios moleculares, nos proporcionan una mejor filogenia que muestra las relaciones taxonómicas entre los hongos, se utilizan las secuencias de subunidades y el ADN ribosómico. La identificación molecular de especies individuales se realiza con la región del espaciador transcrito interno (ITS) y del ADNr. Para distinguir especies de Fonsecaea o Phialophora, se utiliza un gen adicional como el factor de elongación de la traducción 1α (TEF1) o gen de la β-tubulina parcial (BT2).2
Tratamiento
En la actualidad, no hay un tratamiento de elección y los periodos suelen ser por tiempo prolongado con tasas de curación que oscilan entre el 15-80%.
Se han descrito múltiples alternativas terapéuticas las cuales podemos dividir en tres grupos: sistémico, con antifúngicos e inmunomoduladores, quirúrgico reservado para lesiones de menor tamaño; y la terapia física, generalmente, se usa como adyuvante e incluye calor local, terapia laser y fotodinámica.2,5
Tratamiento sistémico
El itraconazol es el antifúngico más utilizado, y es considerado como el tratamiento estándar por la mayoría de los autores. La dosis en adultos es de 200 a 400 mg/día durante al menos 8 a 10 meses. La dispepsia es el efecto adverso más reportado. La mayoría de los agentes causales son sensibles a itraconazol, pero C. carrioni es el agente más sensible. En periodos largos de tratamiento se ha reportado la combinación con criocirugía con buenos resultados. El posaconazol, un triazol de amplio espectro, es una alternativa prometedora en todas las formas clínicas de la cromoblastomicosis. Tiene un perfil de seguridad similar al itraconazol en dosis de 800 mg/día dividido en dos dosis por largos periodos de tiempo. El voriconazol ha mostrado resultados favorables. Sin embargo, su uso se limita ya que sus efectos adversos como las alteraciones visuales, y dermatosis fotosensibles son frecuentes, además del costo elevado.4,5,8
La terbinafina, después del itraconazol, es el tratamiento más utilizado, con tasas de curación similares. Además de su función antifúngica se le atribuye un efecto antifibrótico ya que actúa sobre las uniones de las fibras de colágeno. Se recomienda su uso a dosis de 250-500 mg/día y el tratamiento se mantiene hasta la curación clínica y micológica. A diferencia del itraconazol, tiene menos interacciones con otros fármacos.4,5,8
Ei imiquimod es un inmunomodulador, que tiene el efecto de estimular la respuesta inmunológica a través de la activación de los receptores Toll-like, y se considera que tiene la capacidad de estimular la respuesta Th1, la cual se encuentra atenuada en la cromoblastomicosis. En su presentación tópica al 5%, aplicado 5 veces por semana ha demostrado buenos resultados en pacientes que ya han recibido tratamiento durante periodos prolongados, con lesiones en sitios anatómicos difíciles de alcanzar con otras alternativas o donde la cirugía pudiera dejar secuelas.9
Otros medicamentos sistémicos
El glucano, derivado de Saccharomyces cerevisiae, tiene un inmunofenotipo Th2 y produce un aumento de los niveles de IL-10 e INF-γ. En su forma de presentación inyectable, se ha utilizado tres veces por semana en combinación con itraconazol con resultados favorables.5,10
Durante un tiempo, el calciferol, yoduro de potasio, anfotericina B, 5-fluorcitosina y tiabendazol fueron considerados como alternativas terapéuticas, sobre todo en los casos de falla al tratamiento o como terapia adyuvante. Sin embargo, no han demostrado efectos favorables.5
Tratamiento quirúrgico
Se recomienda la escisión quirúrgica de lesiones pequeñas y bien circunscritas con buenos resultados. Algunos autores consideran que el curetaje y la electrofulguración de lesiones extensas por sí solos pueden ocasionar diseminación linfática, por lo que no se recomienda realizarlos. Se ha utilizado la cirugía micrográfica de Mohs con resultados poco contundentes.5,8
Agentes físicos
La criocirugía es la terapia física con mejores resultados reportados. El mecanismo de acción no está bien definido, se ha visto in vitro que los hongos son resistentes a bajas temperaturas. No obstante, se ha propuesto que los cambios fisiológicos en respuesta a la congelación rápida y descongelación lenta inducen formación de cristales destruyendo al hongo. Se recomienda en lesiones pequeñas, menores de 15 cm2 y está contraindicada en sitios de flexión y en zonas donde se alojan nervios importantes. Usualmente se requieren entre 6 a 7 sesiones. Las principales complicaciones son edema, dolor y aparición de vesículas. Otras complicaciones reportadas son el daño directo de tendones y articulaciones adyacentes, así como cicatrización hipocrómica e hipertrófica. Las infecciones secundarias al tratamiento eran frecuentes por lo que se recomienda siempre dar profilaxis con antibióticos. Los mejores resultados es la combinación de crioterapia con itraconazol, disminuyendo el tamaño de lesiones extensas con el uso de itraconazol y después, complementar con criocirugía.2,4,5
Calor local
Los agentes causales son termosensibles a 40°C. La termoterapia ha demostrado ser útil en el tratamiento de cromoblastomicosis, sobre todo, al combinarla con antifúngicos. Se recomienda utilizar los dispositivos como: toallas, bolsas termales, entre otros, que proporcionen calor seco, ya que el calor húmedo puede diseminar las lesiones. Esta alternativa es de bajo costo y es bien tolerada ya que la piel puede exponerse a temperaturas hasta de 43°C por largos periodos de tiempo sin dañarse. Sin embargo, requiere aplicación diaria por varias horas, durante periodos prolongados de 2 a 8 meses.2,5
El láser CO2 produce fotocoagulación y tiene la capacidad de mantener una onda continua de energía en el punto deseado. Por su alta precisión se ha utilizado en CBM con buenos resultados, sin embargo, su principal desventaja es la prolongación del proceso de cicatrización.11
Criterios de curación
El tratamiento de la CBM es prolongado con reportes que oscilan entre meses a años. Se ha observado que las células fumagoides pueden permanecer en escamas de la piel viables hasta 18 meses después de haberse retirado. Los pacientes deben llevar un seguimiento clínico, micológico e histopatológico para cumplir con los criterios de curación.5
Clínicos: Cicatrización completa de las lesiones, desaparición del dolor y prurito; y seguimiento por 2 años sin recidiva de las lesiones.
Micológicos: Ausencia de elementos fúngicos en examen directo y biopsia; obtener 3 cultivos mensuales consecutivos negativos.
Histológicos: Acumular 3 biopsias mensuales consecutivas con las siguientes características: ausencia de células fumagoides, abscesos, desaparición de la reacción granulomatosa y atrofia de la epidermis.
Una vez que se inicia el tratamiento, la atrofia comienza a disminuir, y en algunos casos desaparece, el infiltrado granulomatoso y es reemplazado por fibrosis que inicia en tejido celular subcutáneo ascendiendo hasta dermis papilar.4,5
En la actualidad han surgido nuevas alternativas terapéuticas. Sin embargo, el itraconazol y la terbinafina continúan teniendo los mejores resultados. La combinación de estas alternativas con criocirugía y/o inmunomoduladores han mostrado buenos resultados con un papel central en el tratamiento de la fibrosis residual.
Referencias
- Romero Navarrete M, Arenas R, Estrada VFM, Diéguez CEA, Mayorga J, Bonifaz A, et al. Chromoblastomycosis in Mexico. Review of 603 cases, during seven decades. DCMQ. 2014;12(2):87-93.
- Queiróz AJR, Pereira Domingos F, Antônio JR. Chromoblastomycosis: clinical experience and review of literature. Int J Dermatol. 2018;57(11):1351-5.
- Agarwal R, Singh G, Ghosh A, Verma KK, Pandey M, Xess I. Chromoblastomycosis in India: Review of 169 cases. PLoS Negl Trop Dis. 2017;11(8):e0005534-e.
- Purim KSM, Peretti MC, Fillus JN, Olandoski M. Chromoblastomycosis: tissue modifications during itraconazole treatment. An Bras Dermatol. 2017;92(4):478-83.
- Queiroz-Telles F, de Hoog S, Santos DWCL, Salgado CG, Vicente VA, Bonifaz A, et al. Clinical microbiology reviews. 2017;30(1):233-76.
- Brito ACd, Bittencourt MdJS. Chromoblastomycosis: an etiological, epidemiological, clinical, diagnostic and treatment update. An Bras Dermatol 2018;93(4):495-506.
- Santos ALS, Palmeira VF, Rozental S, Kneipp LF, Nimrichter L, Alviano DS, et al. Biology and pathogenesis of Fonsecaea pedrosoi, the major etiologic agent of chromoblastomycosis. FEMS Microbiology Reviews. 2007;31(5):570-91.
- Queiroz-Telles F, Santos DWCL. Chromoblastomycosis in the Clinical Practice. Curr Fungal Infect Rep. 2012;6(4):312-9.
- Belda W, Jr., Criado PR, Passero LFD. Successful treatment of chromoblastomycosis caused by Fonsecaea pedrosoi using imiquimod. J Dermatol. 2020:10.1111/346-8138.15225.
- Azevedo Cde M, Marques SG, Resende MA, Gonçalves AG, Santos DV, da Silva RR, et al. The use of glucan as immunostimulant in the treatment of a severe case of chromoblastomycosis. Mycoses. 2008;51(4):341-4.